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Le cerveau est l’organe le plus complexe du corps humain. Cette complexité est, en quelque sorte, le reflet de notre capacité spécifique de penser, d’agir, de mémoriser, de ressentir et d’expérimenter le monde qui nous entoure.

Dans la longue chaîne de l’évolution c’est l’apparition et le développement  du néocortex qui a été l’étape déterminante. Chez l’homme, enfermé dans une boîte crânienne d’environ 1500 cm3 à l’âge adulte, le néocortex, siège de la plupart de nos fonctions mentales, a dû se plisser afin de pouvoir augmenter sa surface (1.6 m2).

Comme le soulignait un jour Alain PROCHIANTZ, lors d’une conférence, « le cerveau c’est un peu comme la Suisse avec ses montagnes. Si on pouvait la déplier ce serait un grand pays». Celui qui connaît Alain PROCHIANTZ connaît aussi son sens de l’humour.

Crédits: Vasiliy Yakobchuk

Le cerveau commence à se développer très tôt dès la période embryonnaire, pendant laquelle les cellules se multiplient et se différencient. Entre le 56^e et le 70 ^e jour on peut déjà distinguer les principales zones du cerveau. Ensuite, et jusqu’à la naissance, le cortex cérébral va se former. Chez le fœtus, après le 5^e mois, les circonvolutions et les sillons vont se multiplier. Et vers le 7^e mois quelques 100 milliards de neurones sont présents, leur nombre n’évoluera que très peu par la suite.

La maturation du système nerveux se poursuit après la naissance. Apparition de la névroglie, apparition de la gaine de myéline qui se développe autour des fibres nerveuses ce qui permet d'accélérer la conduction de l'influx nerveux, augmentation du nombre de synapses, de dendrites et d’axones. Ce processus de maturation va se poursuivre de façon intensive jusqu’à l’âge de 2 ans, puis il ralentit et il se terminera vers l'âge de 20 ans.

Ce qui est particulièrement important pour  le développement psychoaffectif et psychomoteur, la mise en place des comportements moteurs, des fonctions mentales, du comportement social, c’est l’établissement de réseaux neuronaux -câblage nerveux-, la consolidation et la formation de nouveaux circuits favorisant les apprentissages.

Le cerveau dont le poids va continuer d’augmenter, de 400 g environ à la naissance jusqu’à 3 ou 4 fois plus chez l’adolescent, est d’une remarquable plasticité. L’expérience du monde extérieur par l’enfant va agir en retour sur la mise en place des contacts neuronaux, gérer la densité et la complexité des réseaux.

A l’échelle même d’un  seul neurone : la taille de celui-ci, son épaisseur, son nombre de contacts dans le réseau vont dépendre de la fréquence, du nombre de fois, où il est sollicité et utilisé. Chaque neurone va pouvoir créer des contacts avec des milliers ou des dizaines de milliers d’autres au travers de structures particulières, les synapses.

Vue artistique de contacts synaptiques dans le cerveau.

Crédits Graham Johnson

 En retour, cette organisation neuronale qui se met en place chez l’enfant va enrichir de façon considérable ses possibilités d’acquisitions et de savoir-faire. C’est en modifiant les connexions synaptiques que la mémoire, les habitudes sont créées et que la personnalité toute entière se construit. Cela s'effectue en renforçant certains circuits d’activité du cerveau, et en en faisant disparaitre d’autres.

Toutefois les neurones ne sont pas les seules cellules présentes dans le cerveau. Ils sont largement surclassés en nombre, de près d’un facteur dix,  par d’autres types cellulaires : les cellules gliales, dont les fonctions sont extrêmement variées (note : on a cru pendant longtemps que ces cellules ne servaient que de support aux neurones).

Les neurones communiquent dans le cerveau par l’intermédiaire d’une grande variété de molécules chimiques qui agissent comme neurotransmetteur ou neuromodulateur (glutamate, dopamine, acétylcholine, sérotonine, noradrénaline et endorphines).

Au niveau de la synapse ces molécules sont capables de délivrer un message spécifique après relargage dans la fente synaptique et recapture par une molécule réceptrice ancrée dans la membrane de la cellule voisine.

On sait depuis de nombreuses années que ces molécules ont une importance telle que leur absence entraine le développement de nombreuses maladies. Par exemple, la maladie de Parkinson est provoquée par l’absence de dopamine au niveau des ganglions de la base responsables du contrôle des mouvements. De la même manière, une déficience en sérotonine, qui est utilisée dans des régions du cerveau impliquée dans l’émotion, peut être reliée avec l'apparition de la dépression ou encore certaines maladies de l’humeur chez l'individu.

Par ailleurs, lorsque le neuromédiateur est produit normalement et arrive sur son récepteur au niveau de la cellule cible, la transduction du signal implique le recrutement d’une multitude de protéines intracellulaires. Afin de pouvoir transférer et interpréter correctement les signaux, les activités de ces protéines doivent être parfaitement synchronisées. Cette régulation est contrôlée par un système très sophistiqué, impliquant notamment un certain nombre d’enzymes comme les protéines kinases.

« Toute information transitant par le cerveau implique des synapses, et virtuellement toutes les anomalies de fonctionnement du cerveau affectent, de façon directe ou indirecte, le fonctionnement de la synapse» comme le déclare Thomas C. SÜDHOF (Neuroscience Institute, Stanford University) dans une revue récente parue dans NATURE en octobre 2008. Dans cette revue il est clairement établi que deux types de molécules - les neuroligines et les neurexines, qui sont des protéines d’adhésion-cellulaire qui connectent les neurones pré- et post-synaptiques au niveau de la synapse et transmettent le signal trans-synaptique – étaient actuellement le meilleur exemple pour établir un lien entre la fonction synaptique et les maladies cognitives.

En effet chez l’homme des altérations dans les gènes de neurexine ou de neuroligine sont impliquées dans l’autisme et d’autres formes de maladies cognitives.

L’autisme est un syndrome complexe caractérisé par de grandes difficultés de communication et de socialisation qui apparaissent très tôt chez l’enfant, avant l’âge de 2 ou 3 ans, au moment de la formation et de la maturation des synapses. Comme il atteint proportionnellement 4 fois plus de garçons que de filles, la participation du chromosome X a été suspectée très rapidement. Aujourd’hui, les origines génétique de l’autisme ont été confirmées et plusieurs marqueurs génétiques, localisés sur différents chromosomes, ont pu être identifiés. Parmi ces marqueurs se trouvent ceux codant pour les neuroligines et les neurexines.

Chez l’embryon très précoce, entre le cinquième et le huitième jour après la fécondation chez l’humain, les quelques dizaines de cellules rassemblées pour former la masse cellulaire interne du blastocyste sont pluripotentes et sont appelées cellules embryonnaires souches (ES). A partir du huitième jour elles vont se différencier pour donner naissance aux trois feuillets embryonnaires, ainsi qu’aux cellules de la lignée germinale, qui aboutiront plus tard à la création d’un individu complet.

L’étude et la manipulation des cellules souches embryonnaires animales intéressent depuis longtemps les biologistes du développement. Il a été observé que les cellules souches embryonnaires, prélevées puis mises en culture en milieu défini, sont capables de se diviser de manière quasi illimitée, tout en conservant leurs caractéristiques. Leur différenciation, en l’un ou l’autre des quelques centaines de types cellulaires présents chez l’individu adulte, peut être induite en rajoutant certains facteurs dans le milieu de culture.

L’engouement des équipes de recherche médicale s’est accru toutefois de façon exponentielle, voici un peu plus de dix ans, après le clonage de la brebis Dolly à partir d'une cellule somatique issue de la glande mammaire d'une brebis adulte et d'un ovocyte énucléé, par l’équipe de Ian WILMUT et Keith H.S. CAMPBELL (Voir l’article dans la revue Nature en 1996).

L’utilisation des techniques développées ces dernières années dans les sciences du vivant, appliquées aux cellules souches pluripotentes, permettent d’envisager la mise au point de nouvelles approches thérapeutiques, notamment pour le traitement cellulaire de maladies neuro-dégénératives, ou le traitement en amont de certaines maladies d’origine génétique.

L’étude de lignées cellulaires produites à partir des cellules souches faciliterait également la compréhension des mécanismes induisant le cancer dans tel ou tel type cellulaire et la mise au point d’intervention ciblée. La régénération de tissus ou d’organes est également envisageable dans le futur.

Malgré toutes les perspectives de guérison et d’amélioration de la qualité de vie des êtres humains, de nombreux problèmes juridiques et éthiques ont été soulevés quant à l’utilisation de cellules souches embryonnaires. A savoir que prélever des cellules souches pluripotentes chez l’embryon au stade blastocyste, avant le démarrage de la différentiation cellulaire et l’apparition des feuillets embryonnaires, entraîne la destruction de l’embryon.

Crédits: CRCHUL_Laval, Québec

L’an dernier, ainsi que je l’écrivais sur ce blog en novembre 2007 (Nouveau Pygmalion), « deux équipes, celle de Shinya YAMANAKA (Université de Kyoto, Japon) et celle de James A. THOMSON (Université du Wisconsin, Madison) ont montré, dans deux études séparées, qu’il était possible de reprogrammer des cellules somatiques humaines en cellules souches pluripotentes de type embryonnaire.

Certaines perspectives offertes par cette approche apparaissent dans l’article de J.A. THOMSON, revue SCIENCE en ligne du 20 novembre 2007 : « Such human induced pluripotent cell lines should be useful in the production of new disease models and in drug development as well as application in transplantation medicine once technical limitations (for example, mutation through viral integration) are eliminated. ».»

C’est la jeune équipe de Konrad HOCHEDLINGER, à l’Institut des cellules souches de Harvard (HSCI), qui a réussi à publier en premier, revue Science du 25 septembre 2008, un article montrant qu’il  était possible d’induire des cellules souches pluripotentes à partir de fibroblastes et de cellules de foie de souris en utilisant des adénovirus non susceptibles de s’intégrer au génome, plutôt que les rétrovirus utilisés jusqu’alors, afin d’exprimer de manière transitoire les facteurs de transcription Oct4, Sox2, Kfl4 et c-Myc qui permettent la reprogrammation des cellules somatiques. Cette étude montre que l’intégration des virus n’est pas nécessaire pour produire des cellules souches pluripotentes. L’obtention de plusieurs lignées cellulaires et la production de  souris chimériques en utilisant ces lignées a également montré le non-développement de cancers chez ces souris.

Deux semaines plus tard, dans la même revue, Science du 9 octobre 2008, c’était l’équipe de S YAMANAKA qui montrait qu’il était possible d’induire des cellules souches pluripotentes en l’absence de vecteurs viraux chez la souris, en utilisant des transfections répétées avec un plasmide contenant les ADNc des facteurs de transcription Oct3/4, Sox2 et Klf4 avec un plasmide exprimant c-Myc.

Quelques jours plus tard, l’équipe de Douglas A. MELTON, revue Nature Biotechnology du 12 octobre 2008, montrait qu’il était possible d’induire des cellules souches pluripotentes à partir de fibroblastes humains en utilisant seulement Oct4 et Sox2, en l’absence des oncogènes c-Myc et Klf4. Cette approche serait également susceptible de conduire à l’obtention de cellules reprogrammées dont l'utilisation n'entraînerait pas le développement de cancers ultérieurs chez le patient.

Chaque cellule de notre corps contient des milliers voire dizaines de milliers de protéines appartenant à des groupes fonctionnels divers : protéines associées à la membrane, protéines cytoplasmiques ou encore protéines localisées dans le noyau cellulaire. 

Toutes ces protéines ont une naissance, une vie et une mort. L’enchaînement de ces étapes va dépendre de leur taille, de leur fonction et du lieu pour lequel elles ont été programmées. Lorsqu’elles sont de taille moyenne (environ 361 acides aminés chez les Eucaryotes) elles naissent en une minute puis  elles sont repliées, modifiées, étiquetées et déplacées jusqu’au compartiment cellulaire pour lequel elles ont été désignées.

La plupart des protéines ont une durée de vie limitée qui varie de quelques minutes à quelques jours. Elles doivent donc être renouvelées en permanence, à l’exception de certaines protéines de la matrice extracellulaire  qui ont une remarquable longévité. Il arrive aussi que les protéines ne soient pas achevées correctement, leur fonction est altérée et elles doivent être éliminées pour éviter tout dommage à la cellule. 

Ainsi, dans notre corps, de nombreuses protéines sont produites ou détruites simultanément. Le processus de destruction des protéines intracellulaires est spécifiquement contrôlé dans le temps et dans l'espace.

Parmi les nombreux processus cellulaires régulés par la voie du protéasome se trouvent le cycle cellulaire, la réparation de l’ADN et sa transcription, la modulation des récepteurs, le contrôle de la qualité des protéines, la transduction du signal et la réponse immunitaire. On comprend dès lors qu’un défaut dans la protéolyse se traduise par l’expression de nombreuses maladies chez l’homme, dont une grande variété de cancers, des désordres neurodégénératfs comme certaines formes d'Alzheimer ou de Parkinson, des maladies du système immunitaire et des désordres inflammatoires.

L’information sera reprise ensuite par la presse internationale.

Pour les lecteurs francophones, le contenu des articles conserve sensiblement les grandes lignes de l’article original, par contre les titres ont subi des modifications  drastiques reflétant sans doute le souci de la rédaction du journal de coller au plus près des attentes de ses lecteurs.

C’est ainsi que pour nos voisins belges il y a eu « Création puis destruction du 1^er embryon humain génétiquement modifié » et nous sommes donc rassurés sur l'issue avant même d’avoir lu l’article, accessible en ligne en cliquant ICI.

En effet, ce n’est pas parce que l’information est  révélée par nos amis d’Outre-manche qu’il s’agissait d’une première britannique comme cela s'est produit, voici 30 ans, avec la naissance de Louise BROWN ou comme pour l’arrivée de DOLLY le 5 juillet 1996. Dans cette affaire l’équipe scientifique qui est impliquée est nord-américaine.

Le titre accroche le lecteur, le garde en haleine et lui permet de relativiser et de prendre quelque distance, puisque les Etats-Unis c'est loin!

Cette distance "physique" explique sans doute que beaucoup de lecteurs, qui expriment leurs réactions, choisissent de ne pas procéder à l'analyse objective des faits,  mais préférent lancer un grand débat d’idées très générales où ils présentent leurs sentiments, leurs peurs, leurs  craintes, leur joie et leur approbation ou désapprobation…

Embryon humain cloné

Zev Rosenwaks et Nikica Zaninovic, les scientifiques impliqués, (Center for Reproductive Medicine and Infertility, Weill Cornell Medical College, New York-Presbyterian Hospital, New York) sont des spécialistes de la Procréation Médicale Assistée. Les équipes du Centre utilisent les approches et technologies actuelles, ce qui inclut les techniques et outils de biologie moléculaire et cellulaire.

Dans le cas présent, rapporté par le Sunday Times, il s’agissait d’un travail présenté en 2007, lors d’une Conférence de la Société Américaine de Médecine Reproductive, qui mentionnait l’utilisation d’un marqueur génétique fluorescent dans un embryon humain non-viable afin d’étudier l’embryologie précoce. 

Il n'y a pas eu de grande publication, faisant suite à cette présentation, dans une revue scientifique d'excellence, comme la revue Science, Nature, Cell ou encore les Proceedings of the National Academy of Sciences.

Publier est ce qui permet à une équipe scientifique de prendre date et de légitimer lson apport à la communauté internationale, à plus forte raison dans le cas où la nouveauté du travail le justifie et l'impose.

Dans un monde où les scientifiques publient de plus en plus en ligne (pour raccourcir en partie les délais de publication), cela en dit long pour un autre scientifique, mais sans doute n'est-ce pas facilement perceptible pour le citoyen ordinaire qui n'a pas la contrainte de justifier (par des publications) ses demandes de crédits afin de poursuivre ses travaux de recherche.

Autre point significatif, dans cette assemblée présente à la Conférence et qui est composée de spécialistes de la Reproduction Humaine, tous particulièrement sensibilisés aux questions éthiques et juridiques, il n'y a eu aucune vague, aucune réaction, aucune dénonciation. Ce qui se serait produit pour un événement qui aurait pu paraitre inhabituel ou choquant.

Alors que s’est-il passé ? D’où vient le « scoop » du Sunday Times ?

Une hypothèse : en Grande-Bretagne, le gouvernement est en train de prendre un certain nombre de dispositions concernant la législation sur les Embryons Génétiquement Modifiés. Le sujet est très sensible, les enjeux  économiques et politiques sont extrêmement importants. Vous pouvez attaquer pour la n ième fois le principe de la production de plantes génétiquement modifiées, mais le public a déjà, plus ou moins, une opinion sur le sujet, et le gain potentiel d’une campagne supplémentaire n’est pas forcément  immédiat. Une approche bien plus percutante consiste à créer un événement extraordinaire et, dans ce cas, quoi de plus interpellant que la manipulation de l’embryon humain et la remise en jeu de l’avenir de l’espèce humaine.

 
Comme le rappelle l’article premier de la Déclaration universelle sur le génome humain et les droits de l’homme de 1997 : «Le génome humain sous-tend l'unité fondamentale de tous les membres de la famille humaine, ainsi que la reconnaissance de leur dignité intrinsèque et de leur diversité. Dans un sens symbolique, il est le patrimoine de l'humanité.»

Cette histoire pourrait avoir un développement positif, elle pourrait permettre de soulever un vrai débat à partir d’une expérience qui n’appelle pas, en elle-même, au débat.
 

Il y a urgence à ce que Science et Société apprennent à se connaître et à débattre, et dans cet échange celui qui a le plus de connaissances a également de plus grandes responsabilités.

Les climatologues nous avaient déjà montré qu’il était possible de reconstituer l’atmosphère et le climat de la Terre sur plusieurs centaines de milliers d’années, en analysant des carottes de glace prélevées aux pôles. Les biologistes vont-ils nous dire de quoi souffraient les ancêtres de l’homme il y a des millions d’années en partant de notre génome ?

Novembre 2006, Le Figaro publiait un article, de Jean-Michel BADER, intitulé « Un virus fossile du génome humain ressuscité ». Cet article s’appuyait sur le travail de l’équipe de Thierry HEIDMANN (Unité Mixte de Recherche 8122 du CNRS, Institut Gustave Roussy, Villejuif) publié à l’automne de la même année, sous un titre plus conventionnel, dans la revue Genome Research. Au-delà du titre particulièrement accrocheur faisant la part belle aux nouveaux démiurges, la lecture de l’article princeps et des articles parus en 2007 des équipes de Paul D. BENIASZ (Université Rockefeller, New York) et de Jens MAYER (Université de Hambourg) appellent d’autres réflexions.

Notre génome contient une grande portion de rétro éléments, environ 8%, parmi lesquels se trouvent les rétrovirus endogènes humains (human endogenous retrovirus, HERVs) qui sont des restes d’anciens rétrovirus exogènes qui ont pu intégrer le génome des cellules germinales des singes depuis plusieurs millions d’années.
Au cours du temps, ces provirus ont subis de nombreuses amplifications et ont souffert d’un grand nombre de délétions et de mutations, ce qui les a rendus beaucoup moins virulents, voire « inactifs ». Cependant, le simple fait de l’insertion a pu provoquer des interruptions ou des dérégulations de gènes essentiels. On les suspecte d’être impliqués dans l’étiologie de certains cancers et dans certaines maladies auto-immunes ou neurologiques, d’où l’intérêt de leur étude par un grand nombre d’équipes de recherche à travers le monde.

Utilisant les résultats du séquençage génomique, la bioinformatique et les techniques de biologie moléculaire, l’équipe de Thierry HEIDMANN a pu reconstituer un pro virus, baptisé Phoenix, à partir de différentes séquences HERV et donner vie à ce « virus fossile » reconstitué, in vitro, dans une lignée de cellules humaines.

  
CATGTGATAGTCTGAAATATGGCCTCGTGGGAAGGGAAAGACCTGACCGTCCCCCAGCCC

GACACCCGTAAAGGGTCTGTGCTGAGGAGGATTAGTAAAAGAGGAAGGAACGCCTCTTGC

AGTTGAGACAAGAGGAAGGCATCTGTCTCCTGCCTGTCCCTGGGCAATGGAATGTCTCGG

TATAAAACCCGATTGTATGCTCCATCTACTGAGATAGGGAAAAACTGCCTTAGGGCTGGA

           HERV-K long terminal repeat cDNA

Quelques pistes de réflexions :

Le génome humain est peut-être comparable à un champ de fouilles archéologiques. En lieu et place des artefacts, objets et matériaux divers, nous y trouverions la Vie elle-même.

En effet, des virus et des maladies ont disparu de la surface de la Terre depuis longtemps mais ils ont auparavant rencontré les ancêtres de l’homme. Ils ont traversé des millions d’années enfouis au plus intime de nous même. La science et la technologie dont nous disposons aujourd’hui nous permettent de les étudier.
 

Au cours de l'Evolution : ces virus exogènes qui sont venus s’intégrer, pour certains, bien avant la séparation des lignées simiesques et humaines, voici 30 ou 40 millions d’années, ont subi un destin différent suivant les espèces. Par exemple le nombre de mutations et la vitesse de mutation ont été différents. Mais on peut se poser la question : est-ce qu’une « pierre de Rosette génomique » ne se trouve pas au cœur de nos banques de données ?

Aujourd’hui nous pouvons comparer les génomes déjà séquencés (homme, chimpanzé), demain nous disposerons de bien d’autres séquences exploitables.

Un nouveau champ d’expérimentation pourrait voir le jour.