Hippocampe, neurogénèse, antidépresseur et récepteur glucocorticoïde

L'hippocampe, encore appelé Corne d'Amon par référence à sa forme caractéristique, est une structure cérébrale qui participe à plusieurs fonctions extrêmement importantes comme l'acquisition de nouvelles connaissances, la mémoire, la concentration et la régulation de l'humeur.C'est surtout pendant les périodes de repos, alors que de nombreuses fonctions cérébrales se mettent en veille,  qu'il entre en contact avec le cortex cérébral et manifeste sa plus grande activité.

On sait également que la zone de l'hippocampe appelée gyrus dentelé est l'une des deux zones du cerveau où se trouvent des cellules souches impliquées dans la neurogénèse. Cette capacité des cellules souches de l'hippocampe à proliférer et à se différencier est d'une importance vitale pour la régénération de cellules lésées et participe à cette faculté assez exceptionnelle du cerveau connue sous le terme de plasticité. Cette plasticité cérébrale  liée à la neurogénèse a été mise en évidence plus récemment que la plasticité cérébrale liée aux synapses et à la reconfiguration des contacts synaptiques. La découverte de cette plasticité a modifié profondément notre perception du cerveau humain et de son fonctionnement.

Hippocampe - Source Wikimedia Commons

On sait également depuis plus de douze ans que l'un des facteurs importants de l'inhibition de cette neurogénèse est le stress et que l'une des réponses à celui-ci est une augmentation du relargage de glucocorticoïde dans le cerveau. De plus cette diminution de la neurogénèse dans le gyrus dentelé induite par le stress a été identifiée comme un important facteur causal des épisodes dépressifs.

Les antidépresseurs qui agissent sur la recapture de la sérotonine, et donc augmentent la neurotransmission sérotoninergique, augmentent également la neurogénèse dans l'hippocampe et par la suite permettent de sortir de l'épisode dépressif. Toutes ces données ont été parfaitement explicitées dans l'article de BL Jacobs, H van Praag et FH Gage: " Adult brain neurogenesis and psychiatry: a novel theory of depression" in Molecular Psychiatry 2000, 5, 262-269.

Hippocampe - vue d'artiste. Source : Smithsonian Magazine

On imagine sans peine qu'entre la parution de cet article et aujourd'hui, eu égard à l'importance du champ clinique lié à la dépression, quantités d'approches, de thèses et d'articles ont vu le jour. Toutefois il a fallu attendre le début de l'année 2011 pour avoir une idée du mécanisme -ou encore d'un des mécanismes - moléculaire sous-tendant l'action des antidépresseurs connus comme inhibiteurs de la recapture de sérotonine comme la sertraline ou encore des inhibiteurs tricycliques comme l'amitriptyline et la clomipramine. C'est ce qui vient d'être réalisé à l'Institut de Psychiatrie du King's College London par CM Pariante, S Thuret et leurs collaborateurs, travaux publiés en ligne sous le titre:  "Antidepressants increase human hippocampal neurogenesis by activating the glucocorticoid receptor" Molecular Psychiatry 2011 - doi: 10.1038/mp.2011.26

Les travaux réalisés au King's College London suggèrent fortement que l'antidépresseur - sertraline - augmenterait la neurogénèse dans l'hippocampe humain au travers d'un mécanisme recquérant la voie de signalisation impliquant l'AMP cyclique et la Protéine kinase A (PKA), la phosphorylation du récepteur glucocorticoîde qui doit  ensuite -voie habituelle pour ce type de récepteur - passer dans le noyau afin de déclencher l'activation spécifique de tout une série de gènes.

Il s'agit donc bien d'une première en ce qui concerne l'implication du récepteur glucocorticoîde dans les modifications du niveau de la neurogénèse sous l'effet des antidépresseurs. La sertraline, antidépresseur par inhibition de la recapture de sérotonine, augmenterait la différentiation neuronale et permettrait la maturation des cellules progénitrices de l'hippocampe humain par un mécanisme associé à la phosphorylation du récepteur glucocorticoîde via la PKA. Les changements du niveau de phosphorylation du récepteur glucocorticoïde seraient accompagnés par des changements de la transcription des gènes associés à l'expression du récepteur. 

Cette observation, réalisée in vitro, demande à être étendue afin de pouvoir comprendre l'impact de la neurogénèse (prolifération et différenciation neuronale) sur la dépression et d'autres maladies mentales.

Comprendre les mécanismes moléculaires mis en jeu dans la neurogénèse sous l'effet du stress constitue le point de départ dans la mise en place de nouvelles stratégies thérapeutiques pour faire face à un problème sociétal majeur en santé humaine.

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